뇌에서 합성되는 여성 호르몬인 에스트로겐이 감소하면 인지 기능이 떨어지고 뇌 해마의 세포 조직 발현에 변화가 동반되는 것으로 나타났다. 미국 노스웨스턴대학교 의과대학 연구팀은 에스트로겐을 만드는 효소인 아로마타제를 뇌에서만 없앤 쥐와 전신에서 없앤 쥐 모델을 연령과 성별에 따라 나누어 분석했다.
이번 연구는 전체 알츠하이머병 환자의 약 3분의 2를 차지하는 여성들이 왜 치매에 취약한지 뇌 에스트로겐 측면에서 생물학적 기전을 밝혔다는 점에서 의미가 있다.
연구팀은 생후 6에서 8개월 된 젊은 쥐와 19개월이 넘은 늙은 쥐를 대상으로 공간 작업 기억력을 평가하는 와이 미로 검사와 사회성을 확인하는 행동 검사를 진행했다. 실험 결과 뇌에서만 에스트로겐 합성 효소가 사라진 늙은 암컷 쥐와 전신에서 사라진 늙은 암컷 쥐 모두에서 공간 기억력과 사회적 상호작용 능력이 떨어지는 것으로 확인됐다.
반면 수컷 쥐나 젊은 암컷 쥐에서는 이러한 기억력 저하 현상이 나타나지 않았다. 이는 뇌 속 에스트로겐 부족이 기억력에 미치는 악영향이 나이와 성별에 따라 특이적으로 나타난다는 것을 보여준다.
연구팀은 이러한 인지 기능 저하의 생물학적 원인을 파악하기 위해 뇌에서 기억을 담당하는 해마 조직의 유전자를 분석했다. 분석 결과 호르몬이 결핍된 늙은 암컷 쥐의 해마에서는 신경 세포에 지지점을 제공하고 신경망 안정화를 조절하는 세포외기질 관련 유전자들의 발현이 비정상적으로 증가해 있었다. 결과적으로 뇌 에스트로겐 기능 상실이 해마의 조직 환경을 변화시켜 치매와 연관된 인지 및 행동 장애를 동반할 수 있음이 확인됐다.
한편 우울증과 비슷한 행동 패턴을 분석하는 꼬리 매달기 검사에서는 기억력 저하와는 다른 양상이 나타났다. 뇌 국소적으로만 호르몬이 부족한 쥐 모델에서는 감정 장애가 뚜렷하지 않았으나, 전신 에스트로겐이 부족한 암컷 쥐는 나이와 무관하게 우울성 행동을 보였다. 수컷 쥐는 전신 호르몬 결핍 상태에서도 우울한 행동 변화를 보이지 않아, 전신적인 에스트로겐 감소가 암컷의 우울성 행동과 깊은 연관이 있는 것으로 분석됐다.
연구를 총괄한 홍 자오(Hong Zhao) 교수는 "이번 연구 결과는 뇌 국소적인 에스트로겐 결핍과 늙은 암컷 쥐 해마 내 특이적인 세포외기질 변화 사이의 새로운 연결 고리를 제시한다"며 "이러한 뇌 세포외기질 환경의 변화는 알츠하이머병과 관련된 기억 및 행동 장애를 동반한다"고 덧붙였다. 또한 "세포외기질이나 다른 에스트로겐 표적 유전자를 조절하여 폐경 후 알츠하이머병 취약성 모델에서 기억력 결핍 등을 회복시킬 수 있는지 계속해서 연구할 예정"이라고 밝혔다.
이번 연구 결과(Loss of Brain-Derived Estrogen Is Associated With Sex- and Age-Dependent Alterations in Memory, Affective Behavior, and Hippocampal Extracellular Matrix Gene Expression: 뇌 유래 에스트로겐의 손실은 기억력, 감정 행동 및 해마 세포외기질 유전자 발현의 성별 및 연령 의존적 변화와 관련이 있다)는 2026년 5월 학술지 '에이징 셀(Aging Cell)'에 게재됐다.
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